ערב פרוץ מלחמת העולם השניה התגשמה משאלתו של בלום להקים "חזית עממית" שאיחדה את המפלגה הסוציאליסטית ואת המפלגה הראדיקלית שזכתה לתמיכת המפלגה הקומוניסטית.
בבחירות שנערכו בשנת 1936 זכתה החזית העממית ברוב גדול וליאון בלום נבחר לראש ממשלת צרפת, ובכך הפך לסוציאליסטי הראשון שנבחר לראשות הממשלה בצרפת.
בתפקיד זה כיהן עד שנת 1938 ובתקופה זו חוקק חוקים סוציאלים נועזים כמו הגבלת שעות עבודה וחופשות בתשלום. בתחום מדיניות החוץ נכשלה ממשלתו של בלום בכך שלא התערבה במלחמת האזרחים הספרד ובכך הביא לנצחון הפאשיזם.
ממשלתו נפלה במרץ 1938.
עם תבוסת צרפת במלחמת העולם השניה וכיבושה בידי הנאצים בשנת 1940, הועמד בלום לדין והואשם שהוא אחד האחראים לפרוץ המלחמה.
הוא הוסגר לידי הנאצים ונשלח למחנה ריכוז ממנו שוחרר עם תום המלחמה.
הוא נבחר שוב לראשות הממשלה בשנת 1945 וכיהן בתפקיד עד 1946.
פרש מן החיים הפוליטיים בשנת 1947.